北京大学物理学院/定量生物学中间毛有东课题组、欧阳颀院士课题组与其合作者行使冷冻电子显微镜技术解析了人源蛋白酶体26S全酶的3个亚稳简并态高分辨结构,在统一样品中得到了蛋白酶体核心颗粒(Core Particle,简称CP)底物转运通道的关闭和开放两种状况的近原子分辨的三维动态结构。该研究工作首次观察到26S马达模块的底物转运通道在CP开放条件下的自觉构象涨落征象,为蛋白酶体CP门控开关活化机理和调控颗粒亚复合体(Regulatory Particle)底物转运通道的动力学机制提供了紧张的结构基础。该研究工作以“Structural mechanism of nucleotide-driven remodeling of the AAA-ATPase unfoldase in the activated human 26S proteasome”为题于2018年4月10日正式发表在《天然通信》(Nature Communications)。
蛋白酶体是细胞中用来调控特定蛋白质的浓度和消灭错误折叠蛋白质的重要机制的核心组成部分,是细胞中最普遍的不可或缺的大型全酶超分子复合机器之一,也是迄今为止发现的最大的蛋白降解机器。人源蛋白酶体全酶包含至少64个亚基,由盖子(Lid)和基座(Base)亚复合体组成的调控颗粒RP(Regulatory Particle)所激活。2016年,该课题组与其合作者在《美国科学院院刊》报道了人源蛋白酶体的基态近原子分辨的冷冻电镜结构,以及3个亚纳米分辨的RP-CP亚复合体亚稳或过渡态的共存结构,并首次发现其中一个亚稳态构象的CP的底物转运通道处于开放状况(见PNAS 2016, 113: 12991-12996)。这一发现被德国马普所Baumeister课题组及其合作者在2017年的一篇《美国科学院院刊》论文中通过酵母蛋白酶体全酶的冷冻电镜亚纳米精度分析进一步证明、引用和比较(见PNAS 2017, 114, 1305-1310)。然而,在这些工作中,CP开放态的全酶结构离近原子分辨还有较大距离,未能充分揭示人源蛋白酶体全酶的激活后的活动举动。毛有东、欧阳颀课题组及其合作者在前期工作的基础上,行使他们自立开发的基于统计流行算法的高性能计算软件ROME(见PLoS ONE 2017, 12:e0182130)与优化的冷冻电镜处理方法,对ATP-γ
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人源蛋白酶体全酶AAA-ATPase马达模块中间的底物转运通道发生大幅度的拓扑变构
北京大学定量生物学中间博士生朱亚南和访问学者王伟立博士为共同第一作者。北京大学物理学院/定量生物学中间毛有东与哈佛医学院助理教授吕莹为共同通信作者。这一工作得到了国家青年千人计划、国家基金委、北大清华生命科学联合中间、黉舍985计划、介观物理国家重点实验室和Intel并行计算研究基金和美国国家健康研究院的资助。
论文在线链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-018-03785-w
相干系列论文链接:
http://www.pnas.org/content/113/46/12991.long
http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(17)30409-4
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0182130
编辑:山石
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