深研院化生学院黄湧课题组发展基于“瞬间稳态”的舛错称质子迁移策略制备β-手性酰胺

酰胺是合成化学中的核心官能团，它不但能够介导多样性杂环骨架的构建，亦广泛存在于生物活性分子及药物骨架中。其中，行使手性酰胺片段修饰的多肽可以降低其极性，进步代谢稳固性及穿膜性，成为一类紧张的自然氨基酸残基替换单元。β-手性酰胺化合物通常通过强还原性条件制备：有机金属试剂的舛错称迈克尔加成，或是不饱和酰胺的舛错称氢化反应，对含有金属配位能力的杂原子底物的反应适用性低。

北京大学深圳研究生院黄湧课题组致力于发展仿生质子迁移策略，通过对“最小亲电试剂”——质子的精定时空调控，发展高效手性片段的合成。此前，该课题组基于这一思路，发展了基于质子迁移催化的首个氮杂卡宾“非共价催化模型”，成功实现了碳-碳、碳-硫及碳-氮键的舛错称构建（Nat. Commun. 2014, 5, 3437; Chem. Sci. 2015, 6, 4184; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15414）。在此基础上，研究小组进一步发展了舛错称β

“瞬间稳态”的舛错称质子迁移策制备β-手性羰基化合物

为了同时获得高舛错称β-质子化和具有肯定稳固性的活性酰基中心体，反应系统对“瞬间稳态”试剂的酸性和亲核性有着严酷的要求。通过体系的反应变量研究，研究小组发现，以氨基茚醇衍生的三氮唑为卡宾前体，桥头胺盐为质子梭，咪唑（或者咔唑）为“瞬间稳态”试剂，能够获得具有高度光学活性的β-手性酰基“稳态”中心体，并可以被脂肪胺、芳香胺、肼、酰肼、醇、过氧醇、酚、水及硫醇等一系列亲核试剂原位捕捉，生成广泛的β-手性羧酸衍生物。这些产物可以敏捷构建手性杂环片段，并对多肽进行N端修饰。

氮杂卡宾介导的舛错称氢化酰胺化

以上工作由北京大学深圳研究生院黄湧教授/陈杰安副研究员与南京大学赵劲教授共同引导，由博士研究生袁鹏飞完成，依托于省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室，得到了国家天然科学基金委员会、中国博士后分外资助项目以及深圳市科技创新委员会的资助。（文/陈杰安 袁鹏飞）

编辑：山石