分子医学研究所通过猴遗传学研究揭示代谢疾病新基因

近日，分子医学研究所张秀琴、李川昀、肖瑞平课题组联合攻关，通过猴遗传学研究成功揭示PRKD2基因是高胰岛素血症的致病基因。此项研究成果在Nature Communications杂志在线发表。

胰岛素抵抗是代谢综合征、2型糖尿病以及多种心脑血管疾病发生、发展的共同病理因素，在临床首先体现为高胰岛素血症及糖耐量受损。阐明这一过程中的关键调控因子有望为庞大代谢疾病的防治提供靶点。然而，因为该过程涉及复杂的遗传与环境调控，发现致病新基因仍然十分困难。

分子医学研究所非人灵长类研究中间多个实验室联合攻关，通过对恒河猴群体的长期临床跟踪观察，发现了两只持续性极高胰岛素血症的恒河猴，其血液胰岛素水平可达到正常恒河猴的20倍以上。在自立建立猴功能基因组学解释平台RhesusBase的基础上，他们通过对极端表型恒河猴及对照猴的全外显子组测序，发现一个发生在PRKD2基因上的无义突变（PRKD2 T-A）仅在这两只极端表型猴中存在。该突变导致此基因的mRNA和蛋白水平明显下调，提醒PRKD2功能缺失可能与极高胰岛素血症相干。进一步，在小鼠模型中，研究发现PRKD2敲除可以显明增高葡萄糖刺激的胰岛素分泌及血液胰岛素水平，而在星散的胰岛β

该项工作首次发现PRKD2基因是高胰岛素血症的致病基因，提醒PRKD2有望成为庞大代谢疾病防治的新靶点。同时，该研究揭示长期的高胰岛素刺激可以作为原发因素导致胰岛素抵抗和糖代谢停滞，进而导致糖尿病的发生。此外，该研究注解，以恒河猴极端表型为切入点开展遗传学研究，并辅以小鼠机制验证，有望为发现庞大疾病新靶点提供新策略。

北京大学分子医学研究所博士生肖瑶和王灿担任该论文共同第一作者，张秀琴研究员、李川昀研究员担任论文通信作者。该研究工作得到了国家天然科学基金委、庞大新药创制专项、973项目的支撑。

编辑：白杨