分子医学研究所陈晓伟组揭示细胞内货物分拣新机制

人体的每个细胞都如统一个微缩的城市，不同的细胞器构成各种功能区域，既各有分工、又相互协作，一路维持着细胞的生命功能。细胞中功能各异的蛋白质，约有三分之⼀都必要被细胞分泌通路（secretory pathway）精准、及时地运输到精确的区域，进而赋予不同细胞器特定的功能。而理解细胞如何对种类繁多、性子各异的货物进行分门别类，是细胞生物学面临的挑衅之⼀。分子医学研究所陈晓伟实验室于2018年3月19日在PNAS上在线发表了题为“A Dimeric Sorting Code for Concentrative Cargo Selection by the COPII Coat”的论文，揭示了细胞内⼀种借助“双重密码”的货物分拣机制。

细胞分泌通路行使转运囊泡（transport vesicle）作为传递物质的载体。各种货物从细胞的“合成工厂”内质网肇端，通过专职的转运囊泡进入分泌通路，经高尔基体进一步加工后前往不同目的地。在内质网表⾯，⼀个细密的蛋白质机器COPII复合体负责转运囊泡的生成，也经常借助跨膜的货物受体（cargo receptor）高效地实现不同货物的选择。在内质网表⾯，一个名为SAR1的小G蛋白作为“分子开关”，可以肇端COPII复合体的组装，进而引发⼀系列蛋白-蛋白的动态互作，通过货物受体包装不同货物进入运输载体。然而COPII的高度动态性和跨膜受体的特别生化性子给分拣机制的研究带来诸多困难。在这篇文章中，作者借助邻位生物素标记技术（Proximity-dependent Biotinylation），正确捕获了COPII组装的动态过程。在应用这⼀系统研究货物运输的过程中，发现了⼀个名为LMAN1的货物受体与COPII机器之间存在着结合-解离-再结合的高效循环，进⽽实现了富集和运输。LMAN1基因在患者中的突变会削减凝血因子的分泌，导致遗传性血液病。出乎料想的是，LMAN1与COPII机器间高效的分拣过程仅利⽤了LMAN1蛋白最末尾的两个疏水氨基酸，但必要通过多聚化将此简单序列编码为“三维”的旌旗灯号，方可特异地被COPII机器所识别。值得⼀提的是， 除了LMAN1的旌旗灯号序列外，其它的双疏水氨基酸序列也必要以多聚化的体例产生分拣旌旗灯号，故而暗⽰了⼀种广泛的机制：跨膜受体的多聚化组合成三维的“分拣密码”，可能是⼀种经济、普遍的介导货物识别、分拣的分⼦机制。另外，文中建立的实验系统也可以为进⼀步发现物质运输在心理过程中新的调节因⼦，并解析其作用机制提供帮助。

北京大学分⼦医学研究所陈晓伟研究员和密歇根大学的David Ginsburg教授为本文共同通信作者。分子医学研究所博士生聂超为本文第⼀作者，北大-清华生命科学联合中间博士生王惠敏和王锐为该项目作出了紧张贡献。该研究获得了国家天然科学基金、青年千⼈计划和北大-清华生命科学联合中间的支撑。

编辑：白杨

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